免疫检查点阻断治疗已经成为肿瘤免疫治疗的核心手段，但是“冷”肿瘤通常富集大量免疫抑制性细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对杀伤性T细胞募集与效应功能的持续抑制，是αPD1治疗应答率偏低的重要因素。激活固有免疫可以有效重编程肿瘤微环境，但是目前的策略仍存在作用时效短、瘤内滞留不足以及诱发全身炎症风险等缺点。因此，如何在高效持久重编程TAMs的同时，进一步激活T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫应答，是提高免疫检查点阻断疗效的核心策略。
针对上述科学问题，工学院乔海石副教授团队围绕卡介苗（BCG）介导的TAMs训练免疫与肿瘤免疫治疗增敏开展系列研究。前期工作中，团队利用巨噬细胞膜辅助BCG，靶向TAMs激活训练免疫，增强免疫检查点阻断的治疗效果（ACS Nano, 2024, 18, 34219-34234），该工作首次提出TAMs可以被诱导形成训练免疫状态；后续进一步构建能够穿越血脑屏障的工程化BCG，阐明NOD2介导的训练免疫可以有效放大胶质母细胞瘤放疗免疫效应的作用机制（Nature Communications., 2026, 17, 5465）。在此基础上，团队进一步聚焦肿瘤部位NOD2与STING信号的协同激活，探索克服“冷”肿瘤免疫治疗耐药的全新高效策略。
研究团队通过临床结直肠癌单细胞转录组分析发现，NOD2主要表达于TAMs，其中NOD2高表达亚群呈现较强的炎症和免疫激活特征。基于此，团队构建工程化BCG免疫治疗策略，增强TAMs对BCG的摄取，并实现NOD2/STING信号的持续协同激活。该策略可将免疫抑制性TAMs高效重编程为炎症激活表型，促进炎症因子、干扰素和趋化因子表达，增强CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润（图1）。在结直肠癌模型中，该策略联合αPD1治疗的肿瘤生长抑制率可达到91.4%。阻断NOD2或STING信号、清除巨噬细胞后，治疗效果均显著下降；回输双通路激活的TAMs可有效恢复肿瘤免疫应答以及对αPD1的治疗敏感性。该策略在黑色素瘤和胶质母细胞瘤术后模型中也显示出良好的治疗增敏效果。该研究构建的“协同激活NOD2/STING信号---长效记忆重编程TAM---增强T细胞抗肿瘤活性”的免疫调控模式，为改善免疫“冷”肿瘤对免疫检查点阻断治疗的低应答提供了新的思路。
近日，该研究成果以“A BCG hydrogel enables localized NOD2/STING activation to overcome resistance to immune checkpoint blockade”为题，发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）。中国药科大学为论文第一完成单位，我校工学院硕士研究生肖梓源、徐慧珍和马凝依为论文的共同第一作者，乔海石副教授为第一通讯作者。该研究得到了中央引导地方科技发展资金（内蒙古科技厅）、广西科技计划等项目的资助。
文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2531588123
图1. NOD2/STING协同驱动TAM长效记忆重编程并增敏αPD1治疗的机制示意图
撰稿：徐慧珍
初审：朱功春
复审：蔡 挺
终审：丁素军